败血症に伴う肝障害(SALD)（注１）は死亡率が约60%に达する重篤な病态ですが、有効な分子标的治疗法は确立されていません。
? 細菌を感知すると、肝臓の免疫細胞であるマクロファージにおいて、酵素「トランスグルタミナーゼ2(TG2)」（注２）が活性化し、细胞骨格タンパク质「ビメンチン」（注３）を架桥することを発見しました。
? 細胞骨格の構造変化がタンパク質品質管理（プロテオスタシス）（注４）を破绽させ、炎症シグナル分子罢搁础贵6（注５）の分解を抑制することで炎症を持続させる新たな分子机构を解明しました。
? Rab27a（注５）阳性小胞を介した新たなタンパク质分解机构を発见しました。
? TG2阻害により败血症モデルマウスの炎症と死亡率が改善し、新たな治療戦略となる可能性を示しました。
岐阜大学大学院医学系研究科の秦咸陽特任講師らの研究グループは、理化学研究所環境資源科学研究センター生命分子解析ユニットの堂前直ユニットリーダー、東京慈恵会医科大学臨床検査医学講座の古谷裕准教授、杏Map大学院创薬科学研究科の辰川英樹助教などとの共同研究により、败血症に伴う肝障害（sepsis-associated liver dysfunction、SALD）が悪化する新たな分子メカニズムを明らかにしました。
败血症は感染に対する免疫反応が過剰となり、全身に炎症が発生し、臓器に深刻な障害を引き起こす病気です。特に肝臓は败血症の影響を受けやすく、肝障害を発症すると死亡率が約60％に達します。しかし、その発症メカニズムには未解明な部分が多く、有効な治療法は確立されていません。
研究グループは、細菌毒素であるリポ多糖（LPS）を感知して活性化した肝臓のマクロファージにおいて、タンパク質架桥酵素「トランスグルタミナーゼ2（TG2）」が細胞骨格タンパク質「ビメンチン」を架桥し、線維状ネットワークを核周囲の「かご状構造」へと再編成することを発見しました。この構造変化により、タンパク質凝集体へのプロテアソーム（注６）の動員が妨げられ、炎症シグナル分子TRAF6の分解が抑制されることで炎症が持続することが明らかになりました。一方、TG2あるいはビメンチンを阻害すると、Rab27a陽性小胞を介した新たなタンパク質分解経路が活性化し、TRAF6の分解が促進されることで炎症が抑制されました。さらに、TG2阻害により败血症モデルマウスの生存率が改善することも確認しました。
本研究は、败血症性肝障害を単なる「サイトカインの暴走」としてではなく、タンパク質の品質管理（プロテオスタシス）が破綻する疾患として捉え直すものであり、新たな治療薬開発につながることが期待されます。
本研究成果は、日本時間2026年8月29日にScience Advances誌のオンライン版で発表されました。
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（注１）败血症?败血症性肝障害（SALD）
感染症に対する生体の免疫応答が制御を失い、全身に過剰な炎症と臓器障害を引き起こす病態が败血症。中でも肝臓に生じる障害を败血症性肝障害（SALD）と呼び、死亡率が特に高いことが知られる。
（注２）トランスグルタミナーゼ2（罢骋2）
タンパク質中のグルタミン残基とリジン残基の間に共有結合を形成し、タンパク質同士を架桥する酵素。神経変性疾患やがんなど様々な疾患への関与が報告されている。
（注３）ビメンチン
细胞の形を支える中间径フィラメントを构成するタンパク质の一つ。细胞骨格としての机能に加え、近年は免疫细胞の机能制御にも関わることが分かってきている。
（注４）プロテオスタシス（タンパク质品质管理）
细胞内でタンパク质が合成?折りたたみ?输送?分解される一连の过程が适切に保たれている状态。この均衡が崩れると异常なタンパク质の蓄积（凝集）が生じ、细胞机能に影响する。近年では、タンパク质凝集体は単なる老廃物ではなく、细胞が受けたストレスや细胞状态の変化を反映?记録する「情报体」として机能する可能性が注目されている。
（注５）罢搁础贵6?搁补产27补
罢搁础贵6は炎症シグナル（狈贵-κ叠経路）を伝える中心的な分子。搁补产27补は细胞内の小胞输送を制御するタンパク质で、本研究では罢搁础贵6を含む凝集体をプロテアソームへ受け渡す経路に関与することが示された。
（注６）ユビキチン－プロテアソーム系?オートファジー
细胞内の不要?异常なタンパク质を分解する二つの主要な仕组み。プロテアソームは主に个々のタンパク质を分解し、オートファジーはより大きな凝集体や损伤した细胞小器官を分解する。&苍产蝉辫;
雑誌名：Science Advances
論文タイトル：Transglutaminase 2 regulates vimentin-dependent proteostasis during macrophage activation
著者：Yali Xu, Ting Su, Mishra Hricha, Naoshi Dohmae, Takehiro Suzuki, Yuriko Sakamaki, Haruyo Aoyagi, Hideki Aizaki, Hajime Nishimura, Erina Furuhata, Yuqing Gong, Qi Cheng, Beiyuan Zhang, Chenzhe He, Kaori Yanaka, Yutaka Furutani, Hideki Tatsukawa, Harukazu Suzuki, Wenkui Yu, Xian-Yang Qin
DOI: 10.1126/sciadv.aea7513
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