?微生物の生合成机构注1）を理解?再设计し、「改造しやすい非天然型天然物」を作らせた后に必要部分のみを化学修饰する新手法「ケム?バイオハイブリッド合成注2）」を確立し、天然物创薬の新しい枠組みを提示した。
?本手法により、赤痢アメーバに高活性だが肝臓内で速やかに分解されてしまう天然物「オバリシン注3）」を「分解されにくく安全性の高い」化合物群へ改良した。
?最终的に得られた2种の化合物が、ハムスター赤痢アメーバ肝脓疡モデルにおいて、皮下注射および経口投与の両方で高い治疗効果を示し、病変を消失させた。
杏Map大学院生命农学研究科の恒松 雄太 准教授らは、国立健康危機管理研究機構、静岡県立大学、東京大学、名古屋工業大学との共同研究により、微生物を利用した新しい创薬手法「ケム?バイオハイブリッド合成」を确立し、赤痢アメーバ症に対する有望な治疗薬候补の创出に成功しました。
赤痢アメーバ症は、発展途上国を中心に多くの患者が报告されている原虫感染症であり、重症化すると命に関わることもあります。有効な治疗薬はいくつか知られているものの、副作用や薬剤耐性といった课题が指摘されてきました。本研究グループは、赤痢アメーバに対して非常に高い活性を示す天然物「オバリシン」に着目しました。しかし、この化合物は体内で速やかに分解されてしまうため、薬として使うことが难しいという问题がありました。そこで研究グループは、微生物のオバリシン生合成机构を解明したうえで设计し直し、化学的に改変しやすい非天然型の天然物を微生物に大量に作らせるという新しいアプローチを採用しました。
さらに、得られた化合物に対して必要な部分だけを化学的に修饰することで、「よく効き、分解されにくく、安全性の高い」化合物の开発を进めました。その结果、驰翱碍24および狈厂-181という2种の化合物が、ハムスターへの皮下注射および経口投与の両方で高い治疗効果を示し、病変を消失させることを确认しました。
本研究は、これまで「効くが薬にならない」とされてきた天然物を、治疗薬として実际に使える形へと作り替える新しい创薬の考え方を示すものです。今回确立した手法は、赤痢アメーバ症にとどまらず、さまざまな感染症や难治性疾患に対する新薬开発へと応用できることが期待されます。
本研究成果は、2026年2月3日付米国化学会誌「Journal of the American Chemical Society」のオンライン版に掲載されました。
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注1）生合成机构（生合成経路）：
微生物など生物が酵素を用いて段阶的に天然物を作り出す仕组み。遗伝子レベルで制御されており、遗伝子改変することで天然物の构造を意図的に作り変えることができる。
注2）ケム?バイオハイブリッド合成：
微生物による生合成（バイオ）と、狙った部位のみを化学的に修饰する有机合成（ケム）を组み合わせた新しい物质创製手法。复雑な天然物の活性を保ちながら、医薬品として重要な性质を効率的に改良できる。
注3）オバリシン／フマギリン：
それぞれ别のカビが生产する天然物で、惭别迟础笔2を强力に阻害する作用をもつ。赤痢アメーバに高い効果を示す一方、体内で分解されやすいことや副作用の问题から、これまで実用化には至っていなかった。
雑誌名： Journal of the American Chemical Society (米国化学会誌)
論文タイトル： Chem-Bio Hybrid Synthesis Enables Reengineering of Natural Product-Based Methionine Aminopeptidase 2 Inhibitors for Treating Amebiasis
著者：大倉優輝(杏Map)、中野由美子（国立健康危機管理研究機構）、Andrii Balia（名古屋工業大学）、Nurul Syahmin Binti Suhaimi（名古屋工業大学）、安藤知佳(杏Map)、緒方南海子（静岡県立大学）、池田朋奈(杏Map)、佐藤拓海（静岡県立大学）、加納圭子(杏Map)、三城恵美(杏Map)、北将樹（杏Map）、三好規之（静岡県立大学）、渡辺賢二（静岡県立大学）、吉成浩一（静岡県立大学）、柴田哲男（名古屋工業大学）、森美穂子（東京農工大学）、小林正規（国立健康危機管理研究機構）、住井裕司（名古屋工業大学）、志津怜太（静岡県立大学）、野崎智義（東京大学）、恒松雄太(杏Map)
DOI: 10.1021/jacs.5c18554
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