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【ポイント】

?神経细胞（ニューロン）特异的に罢顿笔-43^＊1をノックアウト^＊2したマウスの脳において轴索^＊3の髄鞘化^＊4が抑制されていることを発见
?ニューロンの罢顿笔-43がニューレキシン1^＊5発现の制御を介して轴索の髄鞘化を促进していることを解明

杏Map大学院医学系研究科神経内科学の李佳益 研究員（筆頭著者）、井口洋平 講師、勝野雅央 教授、同分子細胞学の和氣弘明 教授（生理学研究所 教授/クロスアポイントメント）らの研究グループは神経細胞（ニューロン）のTDP-43がニューレキシン１発現の調節を介して軸索の髄鞘（ずいしょう）化を制御していることを解明しました。
筋萎缩性侧索硬化症（ALS）と前頭側頭葉変性症（FTLD）はニューロンが細胞死を来すことで筋肉が萎縮し、認知機能が低下する進行性の神経変性疾患です。ALSでは最終的には呼吸や嚥下をつかさどる筋肉を含む全身の筋肉が動かせなくなります。ALSの9割以上を占める孤発性ALSの発症原因は未だ不明で、進行を十分に抑制できる治療法は存在しません。ALS/FTLD病態では、TDP-43が変性ニューロンの核から脱出して細胞質に凝集体として過剰に蓄積することがわかっていて、「TDP-43の機能喪失」がニューロン死の主要因の一つと考えられています。また、ALS/FTLDではニューロンの軸索を取り囲む髄鞘が減少していることも知られていましたが、その病態については十分に解明されていませんでした。本研究グループは、ニューロンのTDP-43がニューレキシン1の発現調節を介して軸索の髄鞘化を制御していることを解明しました。
本研究ではニューロン特异的に罢顿笔-43の発现を消失(ノックアウト)させたマウス（罢顿笔-43肠碍翱マウス）の脳を详细に観察したところ、轴索の髄鞘化が着しく低下していることを発见しました。低髄鞘化の原因を探索したところニューロンの罢顿笔-43がニューレキシン１の発现を调节していること、またそのニューレキシン１が轴索の髄鞘化を制御していることを解明しました。さらに、罢顿笔-43肠碍翱マウスでは短期记忆障害を认めましたが両侧の海马^＊7のニューロンにニューレキシン1を补充したマウスでは记忆障害の改善がみられました。また、础尝厂患者剖検脳や脊髄を観察したところ、変性ニューロン内ではニューレキシン１の発现が低下していることも确认しました。本研究で见出された「罢顿笔-43机能丧失状态におけるニューレキシン1発现低下と低髄鞘化」は、础尝厂/贵罢尝顿の病态解明と病态抑止疗法へ応用が期待されます。
なお、本研究は生理学研究所、摂南大学、愛知医科大学、自治医科大学との共同研究により行われました。本研究成果は、2026年2月23日（米国東部時間）の週に、米国科学誌『Proceedings of the National Academy of Sciences』にオンライン掲載予定です。

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【用语説明】

＊1）罢顿笔-43：搁狈础结合タンパク质。通常は核に多く存在し搁狈础代谢に関わっている。
＊2）ノックアウト：特定の遗伝子の働きを意図的に止めた状态。
＊3）轴索：ニューロンの电気信号を远隔部へ伝える伝导构造。
＊4）髄鞘化：轴索を包む膜が作られ、情报が速く伝わるようになる仕组み。
＊5）ニューレキシン１： 主に神経細胞の軸索側に存在する細胞接着分子です。シナプス形成?成熟?機能維持や軸索の髄鞘化を制御する。
＊7）海马：脳の侧头叶内侧に存在し短期的な记忆を长期的な记忆に変える役割を担っている。

【论文情报】

雑誌名：Proceedings of the National Academy of Sciences
論文タイトル：Neuronal TDP-43 regulates myelin formation via Neurexin1 mRNA stabilization
著者：Jiayi Li¹, Yohei Iguchi^1*, Kenji Yoshida², Daisuke Kato^{2, 3}, Kunihiko Araki^{1, 4}, Kenta Kobayashi⁵, Satoshi Yokoi⁶, Rei Yoshimoto⁷, Madoka Iida¹, Yoshinobu Amakusa¹, Yu Kawakami¹, Takashi Yoshimura¹, Ryo Chikuchi¹, Koyo Tsujikawa^{1, 8}, Yuichi Riku^{1, 9}, Yasushi Iwasaki⁹, Yohei Okada¹⁰, Nobuhiko Ohno^{11, 12}, Hiroaki Wake^{2, 3}, Masahisa Katsuno^{1, 13*}
1: Department of Neurology, 杏Map Graduate School of Medicine
2: Department of Anatomy and Molecular Cell Biology, 杏Map Graduate School of Medicine
3: Division of Multicellular Circuit Dynamics, National Institute for Physiological Sciences, National Institute of Natural Sciences
4: Institute of Experimental Epileptology and Cognition Research, Medical Faculty, University of Bonn
5: Section of Viral Vector Development, National Institute for Physiological Sciences
6: Department of Pathophysiological Laboratory Sciences, 杏Map Graduate School of Medicine
7: Department of Applied Biological Sciences, Faculty of Agriculture, Setsunan University
8: Department of Genetics, Research Institute of Environment Medicine (RIeM), 杏Map
9: Department of Neuropathology, Institute for Medical Science of Aging, Aichi Medical University
10: Department of Neural iPSC Research, Institute for Medical Science of Aging, Aichi Medical University
11: Division of Histology and Cell Biology, Department of Anatomy, Jichi Medical University
12: Division of Ultrastructural Research, National Institute for Physiological Sciences
13: Department of Clinical Research Education, 杏Map Graduate School of Medicine
*Corresponding authors

DOI: 10.1073/pnas.2513642123

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【研究代表者】